Estrés oxidativo ¿necesario para la regeneración?

No sólo de antioxidantes vive el hombre.

Cuando escuchamos “estrés oxidativo” seguramente lo primero que nos viene a la cabeza son esos anuncios de productos varios que nos intentan convencer de sus múltiples bondades y beneficios para nuestra salud al autodefinirse como agentes antioxidantes. Y es que tenemos esta percepción de que el estrés oxidativo es malo de por sí. Aunque es cierto que el estrés oxidativo se ha relacionado con el cáncer, envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas, entre otras patologías, también es verdad que las especies reactivas del oxígeno (ROS por Reactive Oxygen Species en inglés), desempeñan un papel importante y positivo en muchos otros procesos celulares. Así, por ejemplo, ROS es importante para disparar una correcta respuesta inmune en presencia de patógenos.

Las especies reactivas del oxígeno (ROS) son derivados naturales del metabolismo del oxígeno que pueden causar daños en la célula actuando directamente sobre las moléculas de ADN u oxidando ciertos aminoácidos de las proteínas, comprometiendo así sus funciones. En nuestro cuerpo disponemos de una maquinaria enzimática encargada de eliminar este ROS y mantener un entorno reductor en la célula. Evidentemente, muchas enfermedades asociadas a ROS se deben a fallos en esta maquinaria enzimática reductora.

¿Qué pasa durante la regeneración? De hecho, en muchos casos la regeneración se inicia después de un suceso traumático como, por ejemplo, si le amputamos una extremidad a un anfibio o cortamos una planaria o una Hydra en varios trozos. ¿Hay un estrés oxidativo en esa situación? ¿cuál es su función? En 2013 apareció un primer artículo donde se describió cómo en renacuajos de Xenopus, la capacidad que tienen de regenerar la cola depende de hecho de la capacidad que tienen de inducir la producción de ROS tras la amputación. Antes de continuar, he de decir que ROS se sabía que tenía una función importante en la regulación de la señalización celular. Las células responden continuamente a múltiples señales que les llegan de su entorno, ya sea de otras células o del espacio intercelular (por ejemplo, de la matriz extracelular). Normalmente estas señales, conocidas como ligando, se unen a unos receptores en la membrana celular y, como consecuencia, se disparan una serie de eventos dentro de la célula que llevan a la activación o inhibición específica de determinados genes, cosa que lleva, en última instancia, a generar una respuesta específica de aquella célula a la señal que ha recibido. Esta respuesta puede ser desde activar la proliferación a inducir la muerte celular pasando por disparar la migración o la diferenciación celular, entre otras.

Volvamos ahora a la regeneración en Xenopus. Hay unas pocas vías de señalización que están conservadas en todos los animales donde cumplen una función importante, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario. Sabemos que muchas de estas vías son necesarias también para la regeneración y que acostumbran a activarse en los momentos iniciales del proceso regenerativo. Pues bien, una de las preguntas a responder es ¿cómo se activan estas vías durante la regeneración? En el caso de Xenopus, lo que se ha visto es que al amputar la cola se induce una elevada producción de ROS en la zona de la herida (y más tarde en la nueva cola que se va regenerando) que se mantiene en el tiempo durante la mayor parte del tiempo en que tiene lugar la regeneración de la misma. Usando diversas drogas que inhiben la producción de ROS se ha visto que si se bloquea esta inducción de ROS se inhibe completamente la regeneración. Analizando más en detalle las consecuencias de inhibir ROS durante este proceso ahora sabemos que lo que pasa es que ROS es necesario para activar algunas vías de señalización (como la vía Wnt o FGF) las cuales son a su vez necesarias para activar, entre otros procesos, la proliferación celular durante la regeneración.

Posteriormente se ha descrito que este requerimiento de ROS en la regeneración se ha conservado también en el caso de la cola de pez cebra. En estos animales la amputación dispara una producción elevada y sostenida de ROS durante las primeras 12-16 horas de regeneración. De la misma manera que en Xenopus, la inhibición de ROS bloquea la regeneración. En este caso ROS parece activar la apoptosis (muerte celular programada) y la vía JNK que serían a su vez necesarias para activar la proliferación celular necesaria para la regeneración.

Por último y mucho más recientemente se ha descrito que ROS es también necesario para la regeneración en las planarias de agua dulce. A diferencia de Xenopus y pez cebra que regeneran estructuras concretas como la cola, las planarias pueden regenerar todo el cuerpo a partir de una pequeña parte de ellas. Tras la amputación, en ellas, se induce también la producción de ROS a los pocos minutos en la región de la herida. Si se inhibe esta producción de ROS la regeneración se bloquea de manera que se generan blastemas muy pequeños. Cabe destacar que, a diferencia de lo que pasa en Xenopus y pez cebra, en planarias ROS parece ser necesario para la correcta diferenciación de las células madre y en su organización para re-establecer el patrón correcto. En cambio, ni la proliferación de estas células madre ni su número parecen verse afectados por la inhibición de ROS. En resumen, tenemos ahora diferentes ejemplos que claramente muestran que la producción de ROS es necesaria en los primeros estadios de la regeneración para que ésta tenga lugar de manera correcta. Queda ver en un futuro que procesos específicos están bajo el control directo de estas especies oxidativas.